软组织肉瘤内科治疗，现状与未来

导读

软组织肉瘤（STS）是源于间叶组织的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的 1%，儿童肿瘤的 10%。

根据WHO的分类，STS包括50多种亚型，常见亚型有：多形性未分化肉瘤（ UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤 （AS）、纤维肉瘤 （FS）和恶性神经鞘瘤（MPNST）。不同亚型间遗传学和临床特点异质性强，生存差异较大。

目前，对于四肢和躯干的原发性 STS的治疗仍以手术切除为主。但病理高级别的STS患者，初诊时10%已发生了转移，即使肿瘤局部控制良好，术后仍有40%～50%的患者会出现局部复发，>50%的患者会发生远处转移。

因此，晚期STS常常需要用到内科治疗，以延长患者的总生存期和提高生活质量。

化疗

一线化疗药物及方案

多柔比星（ADM）和异环磷酰胺（IFO）是STS化疗的两大基石，一线化疗方案推荐ADM单药75 mg/m2，每3周为1个周期，不推荐增加ADM的剂量密度或序贯除IFO以外的其他药物。

与ADM相比，IFO无疗效和不良反应优势。对于无法耐受或拒绝蒽环类药物的患者，一线化疗可推荐IFO单药8~10 mg/m2，每3周为1个周期，不推荐大剂量IFO(12～14 g/m2)或持续静脉滴注作为辅助治疗。

与ADM单药化疗相比，ADM＋IFO方案以及其他含ADM的联合化疗方案尽管可以提高有效率和无进展生存时间，但也增加了不良反应，并未显示出总生存优势。因此，不常规推荐作为一线辅助化疗。

二线化疗药物及方案

一线化疗失败的STS目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。使用ADM±IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移者，可选用以下药物单药或联合化疗：

(1) 吉西他滨(GEM)：平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。

(2) 达卡巴嗪(DTIC)：平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。

(3) 曲贝替定(ET-743)：欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5 mg/m2，每3周为1个周期，用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败，或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤。

(4) 艾瑞布林(E7389)：艾瑞布林1.4 mg/m2，第1、8天，每3周为1个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。

(5) 联合化疗：GEM＋多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案，GEM＋DTIC、GEM＋长春瑞滨作为二线联合化疗方案，较单药有生存优势。

分子靶向治疗

近年来， 分子靶向药物的应用进展迅速， 在个体化治疗和提高患者生存质量等方面优势明显， 为不宜手术和不能接受常规化疗的患者提供了新的治疗手段。

帕唑帕尼 

帕唑帕尼是一种口服的多靶点的小分子受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，为FDA批准的首个治疗晚期STS（非脂肪肉瘤）的靶向药物。帕唑帕尼是 VEGFR-1,2,3、PDGFR-α,β、FGFR-1,3、细胞因子受体（Kit）、白介素-2受体诱导T细胞激酶（Itk）、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的酪氨酸激酶抑制剂。

EORTC报道的一项Ⅱ期临床试验，针对进展期STS 包括4个亚组：LS、LMS、SS和其他组。 其中9例达到PR，LMS、SS和其他类型组的3个月PFS分别为44%、49%和 39%。LMS 组和SS组的OS分别为11.8和10.3个月。 

PALETTE试验，是一项Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，进一步探讨帕唑帕尼在非GIST的STS治疗情况。研究纳入372例患者，按照2：1比例随机进入治疗组和对照组，包括 20余种亚型的肉瘤。

结果发现，治疗组的PFS较对照组（4.6个月vs. 1.6个月，P<0.0001）延长3个月，治疗组的OS较对照组（12.5个月vs. 10.7个月，P<0.0001）延长1.8个月。治疗组中 PR为6%、SD为67%，中位OS为 11.7月。

FDA于2012年4月26日批准，培唑帕尼用于既往化疗失败、除脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤以外的晚期STS。

Olaratumab

Olaratumab是人源 IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力。Tap等开展的一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，评估olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤患者的疗效。

Ⅰb期患者15例，Ⅱ期患者 133例，随机分配入 olaratumab+阿霉素组 66 例，阿霉素组67例。其中129例患者（97%）接受至少 1 次的治疗。

Olaratumab+阿霉素组mPFS为6.6 个月，而单药阿霉素组仅有4.1个月；olaratumab+阿霉素组中位OS为26.5个月，而单药阿霉素组仅14.7个月（ HR=0.46）；olaratumab+阿霉素组和阿霉素组ORR分别为18.2%和11.9%。 

Olaratumab联合阿霉素治疗晚期 STS的疗效达到预期 PFS，且OS增加了近一倍。 2016年10月19日，olaratumab通过美国FDA加速批准，可联合阿霉素治疗成人特定类型STS。

总结与展望

晚期STS一线治疗方案中，含阿霉素的治疗是标准方案，经治患者的 OS为 12～16个月。在过去的20年中，一系列靶向药物（贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布等）先后尝试用于晚期STS治疗，但均不能带来明显生存获益。

III期试验证明帕唑帕尼二线治疗可以改善无进展生存期（PFS），并获批用于STS治疗，但是其不能带来OS获益。

Olaratumab带来了重大突破，然而研究中OS的显著改善与疾病控制率改善不明显之间的差异，使olaratumab的活性成为一个悬而未解的问题。olaratumab的可能机制包括抗肿瘤免疫反应和改变肿瘤基质，但是这些需要进一步验证，正在进行的Ⅲ期试验或许能解答这个难题。

免疫治疗是 STS 治疗的新希望，PD-1抗体在之前的试验结果显示，UPS、LS有着较好的疗效，LMS、SS或尤文肉瘤对单一的PD-1抗体可能反应率较低，但并非不值得尝试，因为仍有少部分患者会有相当好且持久的反应。一些联合用药的临床试验（如 opdivo+yervoy，keytryda+axitinib等）正在进行之中。

参考文献：

[1] 中国抗癌协会肉瘤专业委员会,中国临床肿瘤学会.软组织肉瘤诊治中国专家共识（2015年版）[J].中华肿瘤杂志,2016,38(4):310-320.

[2] 高天,樊征夫,方志伟.软组织肉瘤分子靶向治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2017,44(1):7-13.

[3] Antoniou G, Lee A T J, Huang P H, et al. Olaratumab in soft tissue sarcoma–Current status and future perspectives[J]. European Journal of Cancer, 2018, 92: 33-39.

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